皇族后裔，承汉室世系即位登基，此乃合情合理之事。士大夫们长期追随大王，历经艰辛困苦，也是希望像耿纯所说的那样能建下尺寸之功啊！”刘备于是即位称帝，册命诸葛亮为丞相，说：“朕家遭不幸，故谨承王位，一定兢兢业业，不敢贪逸康乐，一心安定百姓，惟恐他们不得安抚。呜呼！丞相诸葛亮可要详尽真实地体察朕的心意，不倦地帮助朕克服缺点，协助布施君王的恩泽，让日月的光辉普照天下，请尽心竭力啊！”诸葛亮以丞相身份总理尚书事，并享“假以符节”的权利。张飞死后，又兼职司隶校尉。
章武三年(223)春，刘备在永安病危，将诸葛亮从成都召来，托付后事。他对诸葛亮说：“你的才干胜过曹丕十倍，一定能安定国家，完成统一大业。如果刘禅可以辅佐，你就辅佐他；如果他无才能，您就取而代之罢。”诸葛亮痛哭回言：“臣愿竭尽心力辅佐太子，献出自己的忠诚节操，鞠躬尽瘁，死而后已！”刘备又诏告刘禅：“你与诸葛丞相共掌国事，一定要像对待父亲那样对待他。”
建兴元年(223)，刘禅封诸葛亮为武乡侯，设立丞相府署，让诸葛亮自选僚属，全权处理国事。不久，又让诸葛亮兼任益州牧。朝中政事无巨细，都由诸葛亮一人裁决。其时南方几郡同时起兵叛乱，诸葛亮考虑到新遭国丧，故此不便派兵镇压，且派遣使者访问吴国，加强与吴国的亲善友好关系，于是两国结为盟国。
建兴三年(225)春，诸葛亮率军南征，到秋天南方叛乱被彻底平定。军需费用都由这些新平定的地方承担，国家由此而富强起来，于是诸葛亮整顿训练全蜀军队，等待时机出兵伐魏。
建兴五年(227)，诸葛亮统率各军北上屯集汉中，临行之前，他上奏刘禅说：“先帝所创帝业尚未完成一半，就中途去世。现在天下一分为三，而我蜀汉国力困乏，确实处在生死存亡的危急时刻。然而宫中侍卫近臣勤奋不懈，前方忠诚将士忘死舍生，只是追念先帝在世时对他们的恩荣，想转用来报答陛下。陛下确实应该广开言路，兼听各方意见，以继承光大先帝的美德，振奋仁人志士的精神，不可妄自菲薄，谈吐不顾原则，以致阻塞臣民忠心劝谏的言路。宫廷与官府是一个整体，赏罚褒贬，一视同仁。如果有作恶犯法或行善尽忠的人和事，都应该交给有关主管官员判定对他们的惩处或嘉赏，以显示陛下的公正严明，不可偏见行私，使宫廷内外的法度有所不同。侍中、侍郎郭攸之、费祎、董允等，都是忠良诚实之人，他们的心志思想忠诚纯洁，所以先帝选拔他们留给陛下任用。臣下认为宫廷中的事情，无论大小，都可以同他们商量
