年晋封为平原王。但由于生母甄皇后被文帝赐死的缘故，他未被立为太子。
黄初七年(226)五月十六日，文帝病危，才被正式册封为太子。次日文帝驾崩，睿遂即位。诏令大赦天下，尊封皇太后为太皇太后，文帝郭皇后为皇太后，朝中百官均晋爵加俸。六月十四日，追谥生母甄夫人为文昭皇后。二十三日，加封其弟曹蕤为阳平王。这年八月，东吴孙权进犯江夏郡，江夏太守文聘坚守城池，朝中群臣纷纷上奏请求发兵救援。明帝对他们说：“孙权的军队善习水战，这次吴军之所以敢于不用水战而转到陆上攻城，不过是借文聘防守不严，打一个突然袭击。可时下文聘已和他们能够抗衡，他们并不占有明显的优势，所以是不会坚持长久的。”在这之前，明帝曾派治书侍御史荀禹慰劳戍边将士，得知吴军进犯的消息，便在去江夏的路上沿途召集各县兵马，加上自己身边的骑从卫士共计步骑兵千余人。抵达江夏城外，荀禹指挥军队借山势举火向吴兵发起攻击，吴军撤退了。十二月，明帝立皇子曹礒为清河王。东吴将军诸葛瑾、张霸等又率部进犯襄阳。抚军大将军司马懿指挥魏军大破吴军，斩张霸。征东大将军曹休也在寻阳击败了其他东吴军队。朝廷一一论功行赏。这年十月，清河王曹礒死去。十二月，晋升太尉钟繇为太傅，征东大将军曹休为大司马，中军大将军曹真为大将军，司徒华歆为太尉，司空王朗为司徒，镇军大将军陈群为司空，抚军大将军司马懿为骠骑大将军。
太和元年(227)正月，明帝去郊外祭天，以太祖武皇帝配享；又率宗族在明堂奉祀天帝，以文皇帝配享。又将与吴国毗邻的江夏郡南部地区分出，另设置江夏南部都尉。这时西平郡麴英反叛，连杀临羌令、西都长等地方官员，于是派遣将军郝邵、鹿磐率兵平定叛乱，斩杀了麴英。二月五日，明帝以示重农，鼓励农耕，照例在这天到属于他名下的籍田中从事象征性的耕作劳动。十五日，诏令在邺城修建文昭皇后寝庙。二十一日，明帝清早到东郊祭祀太阳。四月十日，发行五铢钱。十九日，开始动工修建宗庙。八月，明帝又在西郊举行祭月仪式。十月四日，在东郊操练军队。西域焉耆国国王特送其儿子来到明帝身边侍奉。十一月，立毛氏为皇后，进封天下男爵子爵各进二级，对孤寡老弱生活无依靠者由官府赐给谷物。十二月，封毛皇后的父亲毛嘉为列侯。新城太守孟达叛乱，诏令骠骑将军司马懿讨伐。
太和二年(228)正月，司马懿率兵攻破新城，斩杀叛将孟达，首级送往京都洛阳。朝廷划出原属新城的上庸、武陵、巫县，新设上庸郡，锡县改设为锡郡。蜀国丞相诸
