要好好治疗一下，便请了徐阶的医官赵裕，才弄清楚了病症，并做了痔疮切割手术。
在这前后期间，内阁公务都是拿到张居正的寓所来办的。
首辅病倒了，百官不知所措，上演了一出祈祷大戏剧，其中甚有可观处。
几乎所有的大小官员，六部大臣、九卿五府、公侯勋戚、翰林和言官，都陷入了一种狂热中，纷纷做佛事摆道场，为首辅祈祷。接着五城兵马、锦衣卫也动起来，“于仲夏赤日，舍职业而朝夕奔走焉”（吕毖《明朝小史》）。六部的长官手捧香炉于烈日下，跪拜精心撰写的祈祷词章，时间一久，竟站不起来了。
所拜过的词章要用红色锦缎蒙起来，呈送张居正。张居正深居不出，就贿赂其家人，务求一见。只要首辅大人开颜一笑，或点头表示赞赏，就心满意足。各官争相招揽词客，不吝花费，就为求得张居正一点头。
旬日之间，南京衙门也群起效仿；继而各省抚按也纷纷开始烧香拜佛。
但这套花样是起不了作用的。张居正的病情日甚一日。六月初，他向万历上了一份奏疏，请求致仕，说“今若不早求休退，必然不得生还”。
万历未允，张居正再上一疏，说：“今日精力已竭，强留于此，不过行尸走肉耳，将焉用之？”（《再恳生还疏》）
字里行间，不胜哀伤！
万历虽然有时恼恨张居正的严苛，但此时也不免慌乱。据说，他深为忧虑，涕泣不食。经常派宫内厨师为张居正送饭菜。一时黄门使者，道路相望。京中有人见了，甚至有感叹下泪的。
六月十二日，因辽东镇夷堡大捷，有上谕论功，张居正进太师，一子荫锦衣卫指挥同知。太师为三公之首，张居正成为大明200多年中唯一活着获此殊荣的人。
这是人生的极顶。但，奈何岁月如逝水滔滔。
六月十八日，万历派司礼监张鲸携手敕慰问张居正，并询问身后国家大计，张居正已近于昏迷，强撑着安排后事，写了一封密奏，推荐礼部尚书潘晟、吏部左侍郎余有丁入阁。稍后，又推荐张学颜、梁梦能、徐学谟、曾省吾，许国、陈经邦、王篆，谓大可用。
次日，万历照准潘晟、余有丁入阁，其余人的名字贴在御屏上，以备召用。并再派太监慰问，就便继续询问身后措置。但张居正已陷入弥留，说不清话了。
万历十年（1582年）六月二十日，张居正溘然长逝，时年58岁。
悲风骤起，盛暑寒彻。
整个大明的疆土都在抖瑟。
万历十分哀伤，下令缀朝一日。第二天，派司礼监张诚主理治丧，万历、两宫、皇后都有赏赐下来。
谥号也定了，赐“文忠公”。并赠上柱国衔，荫一子尚宝司丞，赐祭16场。一切可谓备极哀荣。谥号中的“文”，是曾任翰林者的常用谥法；“忠”是特赐
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