陆责力、顾劭对庞统说：“待将来天下太平了，再与您一道品评天下名人才士。”于是他们与庞统结下深交，然后送他归返。刘备兼任荆州牧后，庞统以州从事身份代行耒阳县令，因不理县政，被免除官职。东吴将领鲁肃写信对刘备说：“庞士元不是一个治理百里小县的人才，让他担任治中、别驾之类的职务，才能让他施展高才。”诸葛亮也向刘备提过此类建议，于是刘备召见庞统作一番深谈，由是十分器重庞统，任命他为治中从事。刘备对庞统的亲密信任仅次于诸葛亮，庞统由是与诸葛亮一同担任军师中郎将。诸葛亮留守荆州。
庞统随从刘备领兵入蜀。益州牧刘璋在涪城会见刘备，庞统向刘备献计说：“乘今天晤会之机，可将刘璋抓住，这样将军不需劳师动众即可坐得益州。”刘备说：“刚入别国，恩德威信尚未建立，这种事是不能做的。”刘璋返还成都，刘备承担起替刘璋北上征讨汉中张鲁的使命，庞统再次劝说刘备：“暗中选派精兵，昼夜兼程急行，抄小道袭击成都。刘璋既缺乏领兵作战的才干，又素来没有预防戒备，我方大军突然赶到，一举便能夺得成都，这是上策。杨怀、高沛，乃刘璋手下的名将，他们倚仗手中的强大兵力，据守白水关，听说他们曾几次写信劝说刘璋，要刘璋把您打发回荆州。将军未到达白水关时，先派人去告知他们，就说荆州形势危急，准备回军救援，同时下令我军将士整理行装，佯装即将撤还的样子。杨、高二人既钦佩将军的英名，又高兴您撤离益州，估计他们一定会轻装前来拜送将军，将军可乘机下令将他们捉拿，进而进关收编他们的军队，迅即挥军攻打成都，这是中策。退回白帝城，联络荆州兵马入蜀，然后慢慢设法一步步攻占益州，这是下策。如果犹豫不决而滞留此地，必然陷入严重的困境，切不可如此长久拖延啊。”刘备采纳庞统所说的中策，随即用计斩杀杨怀、高沛，回军进攻成都，所过郡县纷纷被攻克。
刘备在涪城召开庆功大会，大摆筵席饮酒奏乐，在席间他对庞统说：“今日聚会，可真快乐。”庞统说：“攻占别人的国土却认为是件乐事，这不是仁义之师所为啊。”刘备已经喝醉，故此大怒说：“武王伐纣，前歌后舞，难道不是仁义之师吗？你的话很不得当，应该马上给我离席出去！”于是庞统转眼间即退席而出。刘备很快就感到后悔，忙派人请庞统回来。庞统回到席间，对刘备不理不睬也不道歉，只管像开始那样吃喝。刘备问他：“刚才的谈论，究竟是谁不对？”庞统回答：“咱们君臣都有错。”刘备听后大笑，筵席上气氛仍像开始时一样热闹欢乐。刘备军队进围
